Die Handlung des Films basiert auf dem Videospiel Monster Hunter, das in einer von Monstern bewohnten Parallelwelt spielt. Die Soldaten eines Elitetrupps unter der Führung von Leutnant Artemis (Milla Jovovich), die hierher gekommen sind, müssen alle ihre Fähigkeiten einsetzen, um am Leben zu bleiben. Ihnen kann nur der mysteriöse Jäger helfen, der weiß, wie man Monster wie kein anderer tötet.